《川西剿匪记》以新中国诞生的时代为背景,聚焦川西烟道要塞两河口,讲述了青年周致斌与江湖戏班女子丹凤之间曲折动人的爱恨情仇。
血性青年周致斌与戏班台柱子丹凤在万年台上飞刀定情,然而命运弄人,周致斌的父亲周文轩也对丹凤心生倾慕。此时,国民政府新任县长的一纸禁烟令,让两河口陷入争夺烟道的激烈纷争。周致斌与镇长之子张济邦、两河孤儿黄登宝结为兄弟,誓死守护两河口。为救丹凤,三人多次勇闯匪窝,却被烟道大土匪金刚钻活捉。机缘巧合下,黄登宝投奔金刚钻,成为其得力悍将;张济邦遭恶人陷害,被开明县长马玉之暗中送往省城军校读书;周致斌为救丹凤,被金刚钻打成瘸子。丹凤为保周致斌性命,无奈答应金刚钻嫁给周文轩做填房。一场盛大婚宴后,昔日恋人变成二娘和继子。
周文轩在官匪勾结中丧命,周致斌和丹凤遭世人诬蔑唾弃。丹凤谨记周文轩遗愿,以“二娘”身份撑起周家。周致斌无法忍受周家衰败,离开两河口投靠省城军校的张济邦,却在金刚钻引诱下沾染烟土,因无钱支付被毒打后送回两河口。小人李耀武借机将周致斌绑上万年台羞辱,丹凤用周家房契和全部家当换回其性命,自己却住进破旧茅草屋。周致斌到省城军校,却得知张济邦和县长女儿马菊花因是共产党已被枪毙的消息。落魄的周致斌被姜维淑救回,他终于醒悟肩上责任。决心报仇的周致斌大开杀戒,丹凤用母爱帮他戒掉大烟,并让他娶怀有济邦骨肉的姜家小姐姜维淑。
黄登宝因金刚钻杀死妻子徐二小姐而怀恨在心,借周致斌与姜维淑大喜之日,两人联手杀死金刚钻。周致斌成为两河口镇镇长,黄登宝成为烟道最大匪首。共产党禁烟剿匪消息传来,黄登宝在林四爷举荐下参加黄埔军校。周致斌发现儿子周维身世之谜后大发雷霆,丹凤为让周致斌和维淑幸福,决定抱走周维,最终在维淑坚持下独自离开周家。周致斌感怀“二娘”苦心,认下周维,与维淑过上平淡日子。张济邦在谷毅团长和马菊花帮助下成为解放军连长,当“已死”的济邦成为解放军连长,登宝成为国民党反动派特派员,两人带各自队伍重回两河口,周致斌茫然失措。隐居山林的丹凤带义子水牛重回周府,周致斌却因担忧拒绝与共产党合作,不肯打开两河口让解放军进驻。黄登宝从中挑拨,使周致斌与张济邦渐行渐远。张济邦为解开周致斌心结,与暗恋自己多年且产生革命情谊的马菊花结婚。
丹凤得知黄登宝就是自己寻找多年的亲人后,明辨是非,认定只有解放军能还世人晴天。在丹凤与济邦的支持帮助下,周致斌完成人性转变,站到正义一方。黄登宝却向黑暗越走越远,不惜用丹凤和维淑生命要挟周致斌与张济邦。危难时刻,丹凤拉响引线,炸开解放军通往两河口的道路,用生命唱出最后的挽歌。经历人生起伏、人性跌宕、爱恨情仇的周致斌,最终和张济邦、姜维淑、周维等一起迎来新中国的胜利。